作者：刘德泉，郭丹，尹虹，山东省妇幼保健院超声科
妊娠期糖尿病（gestationaldiabetesmellitus，GDM）是常见的妊娠期并发症之一，全球发病率约18%，并呈持续增高的趋势。GDM不仅可导致妊娠期高血压、孕期感染、巨大儿、羊水过多、难产、新生儿呼吸窘迫综合征等母婴不良围生期结局，还可增加产后GDM孕妇和子代体重肥胖、血脂异常和2型糖尿病等代谢异常风险。已有多项随机对照研究表明，对GDM的早期诊断和治疗可有效减少母婴的并发症。因此，尽早发现GDM相关预测指标，有助于确定高危人群，对预防和降低GDM的发生具有重要意义。本文从GDM生化指标和超声检查指标两个方面的研究进展进行综述，旨在对GDM早发现、早干预、早治疗，以减少其发病率和不良后果。
1.生化指标
1.1血糖标志物
空腹血糖（fastingplasmaglucose，FPG）、口服葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest，OGTT）后2h血糖（2hplasmaglucose，2hPLG）和糖化血红蛋白（glycosylatedhemoglobin，HbA1c）是筛查非妊娠期糖尿病高危患者的主要方法。其中，以FGP≥6.10mmol/L、2hPLG≥7.8mmol/L、HbA1c≥5.7%作为糖尿病前期（Prediabetes）的诊断标准，以FGP≥7.0mmol/L、2hPLG≥11.1mmol/L、HbA1c≥6.5%作为糖尿病的诊断标准。尽管妊娠期间的血糖生理学动态变化与平常存在差异，仍可参考上述标准，目前已有许多关于FGP、2hPLG、HbA1c是否可以用于早期筛查GDM风险的研究。
1.1.1空腹血糖
孕妇的空腹血糖在妊娠早期存在生理性下降，自妊娠第6～10周下降约2mg/ml，并于孕14～16周后逐渐稳定。目前已有国内外多项研究发现，孕妇孕早期FPG测值与孕中期GDM的诊断具有明显的正相关性。有研究发现，相比其他生化标记物，早孕期FPG对GDM的预测价值最佳，可作为独立的预测因子。
王晨等对3233例国内单胎孕妇研究发现，早孕期FPG每升高0.50mmol/L，无危险因素孕妇GDM的发生风险增加1.69倍，有危险因素者风险增加2.33倍。无论孕前是否具有GDM危险因素（年龄、孕前BMI、糖尿病家族史、孕次），其GDM的发生风险均随早孕期FPG水平的升高而增加，且伴GDM危险因素者风险更高。然而，国内外关于孕早期空腹血糖预测GDM的最佳切入点尚未统一。
国际糖尿病与妊娠研究组2010年提出，孕早期FPG≥5.1mmol/L可直接诊断为GDM。然而有研究发现，此标准的误诊率可达50%。尽管有研究不建议将孕早期FPG作为诊断GDM的早期指标，但当孕早期FPG≥5.6mmol/L时，孕妇发生GDM的比例明显增加。王晨等研究发现，对于有和无GDM危险因素的早孕期孕妇，以FPG≥5.17mmol/L和≥5.09mmol/L对GDM的预测效果最好。
1.1.2口服葡萄糖耐量试验
已作为妊娠中晚期诊断GDM的标准。目前国内外研究认为，对于有糖尿病家族史、GDM病史、肥胖等高危因素的孕妇应在孕早期行75gOGTT筛查以期发现显性糖尿病。然而，对于非高危孕妇行OGTT筛查预测GDM的价值存在差异。有一项针对1031例孕妇的研究显示，孕早期（14～16周）行75gOGTT预测GDM的敏感性很低，无法确定预测孕妇患GDM的截断值。
田海荣等对孕初检（8～16孕周）的840例单胎孕妇行75gOGTT，发现孕初检的OGTT2hPG和孕中期的OGTT1hPG和2hPG均相关，预测GDM发生的ROC曲线下面积为0.790，截断值为7.595mmol/L，敏感性67.9%，特异性80.8%。有研究发现，在1067例孕早期（12～16周）75gOGTT未诊断GDM的芬兰孕妇中，有114例（10.6%）在孕中期诊断为GDM，认为孕早期诊断GDM的阈值应做调整。
1.1.3糖化血红蛋白
妊娠中后期（24～28周）行HbA1c对GDM筛查的价值已获公认，但妊娠早期行HbA1c的意义存在争议?郑小冬等于妊娠8～14周检测非高危因素孕妇的HbA1c发现，HbA1c是GDM的独立危险因素，其预测GDM发生的ROC曲线下面积为0.642。Arbib等研究发现，妊娠12周之前的HbA1c浓度与GDM高度相关。Benaiges等发现，尽管可以使用较高或较低的HbA1c阈值简化GDM的诊断过程，但早孕期利用HbA1c诊断GDM的敏感性和特异性较低。Amylidi等发现，孕早期测HbA1c＞6%的孕妇在后期妊娠过程中均发展为GDM，而孕早期测HbA1c＜4.5%者均未发生GDM。
1.2炎性标记物
既往研究证实，炎性标记物与肥胖、胰岛素抵抗相关，已用于预测非妊娠期糖尿病的发生发展。由于GDM与二型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）在临床表现和病理变化等方面存在诸多相似，许多研究者也开始着手探索GDM与多种炎性标记物之间的关系。
1.2.1C-反应蛋白（C-reactiveprotein，CRP）
作为一种非特异性标志物，是体内炎症反应急性期状态的体现。有研究表明，GDM孕妇在妊娠早期时的CRP水平较高，可作为GDM的独立预测因素。然而，也有研究持相反观点，认为由于CRP水平与孕妇BMI相关，调整BMI后的CRP水平与GDM的相关性可明显减弱或消除。另外，同一孕妇在不同时段CRP水平的明显差异也影响了CRP水平与GDM的相关性。因此，孕早期CRP水平预测GDM的价值还需要更多的研究明确。
1.2.2肿瘤坏死因子α
妊娠期的肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-α，TNFα）主要由胎盘组织中的巨噬细胞产生，并随妊娠进展而逐渐升高。TNF-α与胰岛素敏感性下降相关，并可直接影响血糖代谢。Syngelaki等对1000例英国孕妇研究发现，妊娠11～13周时测得的母亲血清TNFα水平与随后发生的GDM相关。姜海英等研究也显示，GDM孕妇孕早期的TNF-α水平高于非GDM者。然而，也有研究显示，联合检测TNF-α并未增加母体临床特征对GDM的预测性，两者间无明显相关性。
1.3胰岛素抵抗标志物
胰岛素抵抗（insulinresistance，IR）是指胰岛素促进葡萄胎摄取和利用的能力在多种因素影响下减弱。目前已有多项研究证实，IR对促进GDM的发生发展具有重要作用，GDM孕妇妊娠晚期的IR程度明显高于正常孕妇。包括胰岛素抵抗指数（insulinresistanceindex，HOMA-IR）和性激素结合球蛋白（sexhormonebindingglobulin，SHBG）在内的胰岛素抵抗标志物已被研究者作为GDM的早期预测指标。
1.3.1胰岛素抵抗指数
由于IR难以精确评价，故临床将基于空腹胰岛素和空腹血糖计算的HOMA-IR作为评价IR程度的常用指标。研究发现，妊娠早期监测HOMA-IR能够有效预测GDM的发生。郑小冬等发现，孕早期GDM孕妇的HOMA-IR水平明显高于非GDM孕妇，当HOMA-IR预测GDM的截断值取1.07时，灵敏度和特异度分别为65.6%和57.3%。刘少平等研究发现，尽管孕早期HOMA-IR可作为妊娠中后期发生GDM的独立预测因素，但对于低危孕妇而言，其灵敏度并不高。
1.3.2性激素结合蛋白
SHBG是一种糖蛋白，由肝脏合成分泌，具有调节性激素的生理效应。胰岛素增高会抑制SHBG的分泌，因此SHBG可作为高胰岛素血症的特异性标志。有研究证实，SHBG可预测T2DM的发生，但与GDM的相关性研究报道较少。李志杰等研究发现，孕早期（13～16周）血清中SHBG含量可对GDM进行有效预测。罗剑波等发现，随着孕早期SHBG水平下降，GDM发生率升高，两者呈显著负相关。Glintborg等通过为期1年的随访，发现孕妇妊娠前3个月时的血清SHBG水平每升高50nmol/L，其GDM的发病风险降低31%。
1.4脂肪细胞衍生标志物
脂肪组织除具有储存能量的作用外，还具有内分泌功能，可合成并分泌多种多肽类物质（脂肪因子），其中一些脂肪因子，如瘦素、脂联素、视黄醇结合蛋白4等，可能与糖尿病（包括GDM）的发展有关。
1.4.1瘦素
瘦素是一种促炎症反应的脂肪因子，可通过降低食欲、促进能量释放等作用参与葡萄糖代谢。有研究发现，孕早期GDM患者瘦素水平异常升高，且异常升高要早于GDM的发生。谢洪等研究发现，GDM患者孕早期即表现有瘦素水平的显著升高，并先于TNF-α和CRP水平的变化，该研究认为孕早期瘦素升高是GDM的独立危险因素，其预测GDM的阳性率为89.1%，阴性率为87.2%。赵海峰等研究发现，GDM患者的BMI越高，其瘦素水平越高，两者呈正相关。
1.4.2脂联素
脂联素由脂肪细胞分泌产生，可通过促进胰岛素糖异生作用降低血糖水平。研究表明，GMD患者孕期脂联素持续处于低水平，且与BMI、IR和瘦素呈负相关。Abell等研究发现，孕12～16周的高分子量脂联素水平降低可作为预测具有高危因素孕妇发生GDM的指标。Thagaard等研究发现，脂联素/瘦素比值＜0.33可作为妊娠6～14周预测妊娠中后期发生GDM的指标。
1.4.3视黄醇结合蛋白4
视黄醇结合蛋白4（retinolbindingprotein4，RBP4）是一种循环性脂肪因子，主要来源于肝细胞和脂肪细胞，参与胰岛素抵抗的发生，与肥胖、T2DM和代谢综合征相关。Tu等研究发现，孕早期RBP4水平增高与GDM的风险升高相关。Ning等发现，RBP4与GDM患者BMI、IR、TNF-α的水平呈正相关，可作为GDM的预测性指标。然而也有研究发现，对于高龄和肥胖孕妇，妊娠早期血浆RBP4水平增高与GDM发病的相关性很小。
2.超声检查指标
超声检查作为妊娠期最广泛应用的影像学检查方法，具有无创、无辐射和动态直观等特点，不仅能观察孕妇自身的状态，还可监测胚胎或胎儿的发育情况。因此，许多学者对孕期超声检查的某些测量参数与GDM的相关性进行了研究。
2.1孕妇脂肪组织厚度
有研究证实，肥胖尤其是腹型肥胖与胰岛素抵抗密切相关，是T2DM（包括GDM）的主要危险因素。超声检查相对于BMI等指标，不仅可对皮下和内脏脂肪等厚度进行定量评估，而且准确性和可重复性高。
2.1.1孕妇腹部皮下脂肪厚度
有研究发现，妊娠早期孕妇腹部皮下脂肪厚度（subcutaneousfatthickness，SAT）与预测妊娠中期GDM的发生显著相关。Yang等测量了333例韩国孕妇孕早期的SAT，发现当SAT取截断值为2.4cm时，预测GDM的敏感性75.61%，特异性91.78%。Nassr等研究支持这一观点，并则将SAT≥1.3cm作为预测GDM发生的截断值。然而也有不同观点，DeSouza等研究均发现，妊娠早期的孕妇SAT与妊娠中期的糖耐量异常及GDM的发生无关。
2.1.2孕妇内脏脂肪厚度
多项研究均发现，孕早期的孕妇内脏脂肪厚度（visceralfatthickness，VAT）可作为独立预测GDM风险的指标。有针对土耳其孕妇的研究支持该观点，并发现VAT预测的最佳临界值为1.95cm。然而，Thaware等认为，VAT取截断值4.27cm时，预测GDM的发生具有更高的敏感性和特异性，当VAT≥4.27时，GDM发生的可能性越大，该结论或可使一半的英国孕妇免于OGTT。
2.1.3腹部总脂肪厚度
Bourdages等对通过加拿大1048例孕早期孕妇的SAT、VAT和腹部总脂肪厚度（totalfatthickness，TAT）进行了超声测量，发现上述三项测值均与妊娠中期GDM的发生相关。对年龄≥35岁、BMI≥31.6kg/m2的孕妇，TAT≥61mm时，可预测42%需胰岛素治疗的GDM。
2.1.4腹膜前脂肪厚度和体脂指数
Nassr等研究发现，腹膜前脂肪厚度≥1.2cm是GDM发生的重要预测因素，以腹膜前脂肪厚度、皮下脂肪厚度和身高计算的体脂指数（bodyfatindex，BFI）比BMI更能预测妊娠期GDM的发生。
2.2孕妇非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD）是由于脂代谢紊乱使肝细胞脂肪沉着并肝细胞变性所致，而脂代谢异常也可引起糖代谢紊乱，加重胰岛素抵抗。已有研究表明，NAFLD与非妊娠患者糖耐量减低和T2DM风险增加有关，但NAFLD与GDM的关系尚有争议。DeSouza等通过一项前瞻性队列研究发现，对476例妊娠11～14周的加拿大孕妇使用超声半定量评估NAFLD，发现妊娠早期NAFLD的超声诊断可用来预测妊娠中期的血糖异常。
Lee等进行了一项针对608例韩国孕妇的多中心前瞻性队列研究，发现妊娠早期的NAFLD是导致GDM的独立危险因素，确诊NAFLD者发生GDM的风险显著增高，且GDM的发病风险与患者肝脂肪变性的严重程度呈正相关。然而，Sattari等研究发现，妊娠期超声发现的NAFLD与GDM和产后的糖耐量异常并无相关性。
2.3孕妇肠系膜上动脉和胰腺体积
有文献通过超声测量了妊娠20～22周时孕妇的肠系膜上动脉多普勒和胰腺体积，发现非GDM和GDM孕妇的胰腺体积、肠系膜上动脉多普勒收缩期/舒张期比值和阻力指数均存在显著性差异，且后两者是GDM的重要预测指标，但作者并未对妊娠早期这些指标的预测价值进行研究。
2.4孕妇子宫螺旋动脉
朱艳芳等通过对106例GDM患者和300例正常孕妇的对照研究发现，妊娠11～14周时GDM患者子宫螺旋动脉的收缩期和舒张期流速均低于正常孕妇，而RI、PI和S/D均高于正常孕妇，认为通过监测孕早期孕妇的子宫螺旋动脉参数可较早了解GDM患者的胎盘灌注情况，但作者也并未对妊娠早期这些指标的预测价值进行评估。
2.5胎儿指标
既往有研究发现，虽然孕18～22周时超声测定的胎儿体重可预测大于胎龄儿的发生，但对GDM的发生并无预测作用。早期一项前瞻性研究发现，孕11～14周胎儿NT大于第95百分位的孕妇，其糖耐量低于NT正常的孕妇，提示胎儿NT增加或可预测孕妇糖耐量受损。有研究发现，妊娠11～14周的胎心率对GDM有较高的预测力，以162bpm为阈值时，胎心率对GDM的检出率为76.9%，特异性为67.1%，阴性预测值为85.5%。
3.小结
近年来，随着人们生活水平和检查技术的提高，GDM发病率呈持续升高趋势，由于其对母婴产生的多种不良影响，如何早期发现GDM也引起了研究人员的广泛重视。目前多项研究证实，通过对妊娠早期超声所测胎儿各项参数和相关生化指标深入整理分析，可尽早发现GDM高危孕妇并进行早期临床干预，降低其高血糖风险，最大限度的减轻其对母婴的影响。
但关于GDM的预测标准和筛查方法，国内外尚未形成一个广泛认同的有效方案。因此，探索GDM相关预测指标还需要开展更大样本的前瞻性研究，并建立科学系统的孕早期超声测量参数和生化指标指标等预测GDM发生的临界值，以便临床在孕早期甚至备孕期尽早发现GDM发病的潜在风险，对妊娠期糖尿病做出更准确的预测，真正做到早筛查、早诊断、早干预和早治疗。
来源：刘德泉,郭丹,尹虹.孕早期生化及超声指标预测妊娠期糖尿病的研究进展[J].医学影像学杂志,2020,30(09):1729-1733.